Oncogénétique

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ONCOGENETIQUE (Source Inca)

 

Près de 5 % des cancers diagnostiqués sont liés à la présence d’altérations génétiques constitutionnelles et, à ce jour, plus de 80 gènes de prédisposition génétique ont été identifiés. Ces altérations, transmissibles à la descendance, peuvent être recherchées chez des personnes dont les antécédents médicaux, personnels et/ou familiaux, sont évocateurs d'une forme héréditaire de cancer.

 

En France, le diagnostic de ces prédispositions est mis en œuvre dans le cadre du dispositif national d’oncogénétique. Celui-ci s’organise autour de 139 sites de consultation, se répartissant dans 94 villes, sur l’ensemble du territoire (France métropolitaine et départements d’outre-mer). Il se compose, par ailleurs, de 25 laboratoires en charge de la réalisation des tests génétiques prescrits par les consultations. Cette structuration, adossant des laboratoires aux consultations d’oncogénétique, a pour objectif d’identifier les personnes prédisposées héréditairement au cancer, qu’il s’agisse de personnes malades (cas index) ou de membres non malades de leur famille (apparentés).

 

Ces personnes sont alors orientées vers l’un des 17 programmes régionaux ou interrégionaux de suivi qui doivent leur proposer une prise en charge spécifique, basée sur la surveillance et/ou la chirurgie préventive, adaptée aux différents risques tumoraux associés à l’altération génétique identifiée.

 

EN PRATIQUE

Dans la mesure du possible, la première consultation d'oncogénétique s'adresse plus particulièrement à un patient ayant développé un cancer et présentant des signes cliniques évocateurs d'une prédisposition génétique. Au sein d'une famille chez laquelle une prédisposition génétique est pressentie, il s'agit en effet de la personne qui présente la plus forte probabilité d'être porteuse de l'altération génétique constitutionnelle en cause. On parle alors de cas index.

La première consultation d'oncogénétique consiste ainsi à recueillir les informations médicales du patient, à reconstituer son histoire personnelle et familiale et à construire l'arbre généalogique de la famille. Au regard de l'ensemble de ces informations, le risque potentiel de cancer du patient est évalué et un test génétique est éventuellement prescrit. Celui-ci est mis en œuvre à partir d'une simple prise de sang par l'un des 25 laboratoires du dispositif national d'oncogénétique.

Si une altération génétique constitutionnelle est identifiée, elle est responsable d'une augmentation du risque de développer un cancer. Dans ce cas, la mise en œuvre d'un test génétique peut être proposée aux autres membres de la famille (apparentés) afin de déterminer s'ils sont porteurs ou non de cette même altération génétique. L'analyse est alors plus simple et plus rapide à réaliser puisqu'elle cible spécifiquement la mutation mise en évidence chez le cas index.

À l’inverse, le diagnostic de prédisposition génétique ne peut totalement être exclu si aucune altération génétique constitutionnelle n'est identifiée. Il se peut, en effet, que la mutation en cause n'ait pu être détectée par les techniques actuelles de génétique constitutionnelle ou bien qu'elle ne soit pas encore connue ou répertoriée comme prédisposant à la survenue du cancer. Dans une telle situation, si le risque potentiel de cancer (estimé lors de la première consultation d'oncogénétique) est faible, le bilan est alors rassurant. En revanche, si les antécédents personnels et familiaux sont nombreux, une surveillance adaptée pourra alors être conseillée et une nouvelle recherche engagée chez un autre membre de la famille.

 

SYNDROME SEINS-OVAIRES

Le syndrome seins-ovaires est une prédisposition génétique à transmission autosomique dominante principalement liée à une altération génétique constitutionnelle de deux gènes intervenant dans certains mécanismes de réparation de l’ADN :

  • le gène BRCA1 situé sur le chromosome 17 ;
  • le gène BRCA2 situé sur le chromosome 13.

À ce jour, si les gènes BRCA sont considérés comme les deux gènes majeurs à l’origine du risque très élevé de cancer du sein et/ou de l’ovaire, d’autres gènes ont été identifiés en lien avec ce syndrome. Ainsi, le rôle du gène PALB2 dans les prédispositions au cancer du sein et/ou de l’ovaire a été clairement démontré en 2014.

 

En dehors de populations particulières présentant des mutations fondatrices, peu de données ont été publiées sur le nombre de femmes atteintes d’un cancer du sein et porteuses d’une altération génétique constitutionnelle BRCA en population générale. Cependant, il est estimé qu’entre 2 et 5 % de ces cancers seraient d’origine génétique, ce taux pouvant atteindre 10 % au sein de certaines populations particulières. Les données sont plus précises concernant les cancers de l’ovaire isolés avec 15 à 20 % des patientes atteintes de ce cancer porteuses d’une altération génétique constitutionnelle BRCA.

La présence de cette altération chez une femme accroît le risque de développer :

  • un cancer du sein à un âge précoce ;
  • un cancer sur le sein controlatéral après diagnostic d’un premier cancer ;
  • un cancer de l’ovaire, essentiellement après 40 ans, le risque variant dans ce cas selon le gène touché et l’histoire familiale associée.

Le cancer du sein présentant une incidence élevée au sein de la population générale, les formes héréditaires familiales sont à distinguer des concentrations familiales fortuites. Dans un tel contexte, plusieurs éléments doivent particulièrement motiver le médecin ou le clinicien à recourir à un conseil génétique spécialisé :

  • le nombre de cas de cancers du sein chez des parents de premier ou de deuxième degré dans la même branche parentale ;
  • la précocité de survenue du cancer du sein (40 ans ou moins) ;
  • la bilatéralité de l'atteinte mammaire (notamment avant 65 ans) ;
  • la présence de cancer(s) de l'ovaire ;
  • l'observation éventuelle de cancer(s) du sein chez l'homme.

Ces critères permettent d’orienter une personne vers une consultation d'oncogénétique dont le rôle sera de recueillir ses informations médicales, de reconstituer son histoire personnelle et familiale, de construire l’arbre généalogique de la famille, d’estimer la probabilité de prédisposition et, au regard de l’ensemble de ces informations, de prescrire ou non un test génétique.

Les personnes porteuses d'une altération génétique constitutionnelle en lien avec le syndrome seins‑ovaires doivent se voir proposer une stratégie de suivi adapté, basée sur la surveillance et/ou la chirurgie préventive.

 

 

SYNDROME DE LYNCH

Le syndrome de Lynch est une forme héréditaire non polyposique de cancers colorectaux responsable d’environ 2 à 3 % de l’ensemble de ces cancers. Il s’agit d’une prédisposition génétique à transmission autosomique dominante liée à une altération génétique constitutionnelle d’un gène impliqué dans le système d’identification et de réparation des mésappariements de l’ADN : le système MMR pour MisMatch Repair. Quatre gènes sont essentiellement touchés : MLH1 et MSH2, responsables d’au moins deux tiers des cas, MSH6 et PMS2, plus rarement impliqués. À l’origine d’un risque accru de cancer colorectal, avec un risque cumulé de 30-48 % avant l’âge de 70 ans, les mutations constitutionnelles des gènes MMR peuvent également jouer un rôle dans la genèse de toute une série d’autres cancers touchant un grand nombre d’organes (cancers du spectre du syndrome de Lynch) :

  • endomètre principalement (risque cumulé de 30-54 % avant 70 ans) ;
  • voies biliaires, voies excrétrices urinaires (bassinet et uretère essentiellement), ovaires et intestin grêle ensuite ;
  • estomac, tumeurs sébacées (adénomes et carcinomes), tumeurs cérébrales et pancréas dans une moindre mesure.

Les caractéristiques de ces tumeurs, ainsi que les données endoscopiques (dans le cas des cancers colorectaux), n’étant pas spécifiquement évocatrices d’un syndrome de Lynch, le diagnostic est évoqué devant :

  • une agrégation de cancers colorectaux et/ou de cancers du spectre du syndrome de Lynch au sein d’une même branche familiale ;
  • la précocité de la survenue du cancer ;
  • la présence des cancers multiples, synchrones ou métachrones.

Outre ces critères cliniques individuels et familiaux, les tumeurs développées dans le cadre du syndrome de Lynch présentent quasiment toujours une déficience du système MMR révélée par une instabilité microsatellitaire (MSI pour MicroSatellite Instability) et une perte d’expression d’une ou deux protéines MMR. La recherche de cette déficience permet donc d’identifier des patients susceptibles d’être porteurs d’une altération constitutionnelle d’un gène MMR et devant de ce fait être orientés vers une consultation d’oncogénétique.

 

La défaillance du système MMR se traduit en effet par une perte d’expression d’une ou deux protéines MMR et par une augmentation des erreurs lors de la réplication de l’ADN. Celles-ci touchent plus particulièrement les microsatellites, séquences d’ADN mono, di ou trinucléotides répétées en tandem au sein du génome. Lors du fonctionnement cellulaire normal, les mésappariements engendrés lors de la réplication de l’ADN sont réparés par les protéines du système MMR (MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) et les séquences microsatellitaires sont correctement répliquées. À l’inverse, en cas de perte de fonction de l’une de ces protéines du fait d’une altération de l’un des gènes MMR, des erreurs s’accumulent particulièrement au sein des séquences microsatellitaires sous la forme d’allèles de taille variable et peuvent donc être détectées.

 

Certains cancers sporadiques présentent également une instabilité des microsatellites. Cependant, celle‑ci n’est pas due à une mutation d’un gène MMR, contrairement à ce qui est observé dans les formes héréditaires, mais à une répression épigénétique de l’expression du gène MLH1 par hyperméthylation de son promoteur. En complément des tests somatiques recherchant une déficience du système MMR, il est donc nécessaire dans certains cas de mettre en œuvre une recherche de méthylation du promoteur du gène MLH1, précédée éventuellement d’une recherche de mutation du gène BRAF lorsqu’il s’agit d’un cancer colorectal, avant de préconiser l’orientation vers une consultation d’oncogénétique.

 

En France, au-delà des contextes familiaux très évocateurs d’un syndrome de Lynch (critères d’Amsterdam II), la réalisation de tests somatiques (IHC/MSI) recherchant une déficience du système MMR est préconisée chez les patients de moins de 60 ans atteints d’un cancer colorectal, chez les patientes présentant un cancer de l’endomètre diagnostiqué avant 50 ans (l’examen pouvant se discuter entre 50 et 60 ans) et, au-delà de ces âges, chez les patients avec antécédents personnels ou familiaux (au premier degré) de cancer colorectal ou de cancer(s) du spectre du syndrome de Lynch. Ils peuvent en outre être prescrits à des personnes avec un cancer du spectre du syndrome de Lynch, autre qu’un cancer colorectal ou qu’un cancer de l’endomètre, sur justification d’un contexte personnel et/ou familial évocateur d’un syndrome de Lynch. L’objectif est d’identifier davantage de personnes atteintes d’un syndrome de Lynch. Néanmoins, en l’absence d’une déficience du système MMR mais dans un contexte clinique et/ou familial très évocateur d’une prédisposition génétique à une pathologie autre que le syndrome de Lynch, une consultation d’oncogénétique doit être proposée.